引子：三周内的四起事件

2026年8月，自身免疫病CAR-T赛道在两周内经历了冰火两重天。

8月10日，转录本生物（RiboX）宣布其circRNA体内CAR-T疗法RXIM002获FDA IND许可，用于治疗自身免疫性血细胞减少症——全球首个基于circRNA的体内CAR-T获此通行证。IND资料包含已治疗患者的完整IIT数据，部分患者随访超6个月。

八天后（8月18日），Endpoints News报道，一名系统性硬化症患者在接受RXIM002的IIT治疗后死亡。这是国内基因治疗领域已知的第三起严重不良事件——前两起涉及AAV载体基因编辑，RXIM002使用LNP递送circRNA，载体机制不同，但死亡本身已经足够沉重。

几乎同一时间，传统体外CAR-T在自免领域集中撞墙。8月24日起，诺华分批暂停其自体CD19 CAR-T疗法rap-cel（YTB323）在自身免疫及神经系统疾病领域的8项临床试验[3]。3名受试者死于免疫效应细胞相关噬血细胞综合征（IEC-HS）并发症[3]。暂停涵盖SLE/狼疮肾炎、系统性硬化症、ANCA相关性血管炎、特发性炎性肌病、类风湿关节炎/干燥综合征、重症肌无力、多发性硬化症等适应症[3]——肿瘤项目不受影响。

8月31日，BMS主动暂停zola-cel（BMS-986353）自免方向新患者入组，理由是常规监测发现"短暂且可逆的炎症事件"。BMS此前83例合并数据显示CRS发生率57.8%、ICANS 12.0%、1例IEC-HS。BMS表示对zola-cel仍有信心，未宣布放弃。

9月2日，华中科技大学同济医院田代实教授团队与深圳济因生物在NEJM发表研究：16名难治性神经系统自身免疫病患者接受慢病毒载体JY231（单次静脉输注，无需体外细胞制备，无需淋巴清除化疗），所有患者均出现体内CAR-T细胞扩增，实现快速完全B细胞清除，中位随访6个月各疾病队列均观察到临床改善信号，无死亡报告。这是慢病毒体内CAR-T路线的标杆数据，作为circRNA路线的对照参照贯穿全文。

三周之内，四起事件密集发生。诺华3死暂停、BMS同步踩刹车、RiboX IIT 1例死亡、济因16例零死亡登NEJM——安全信号从不同技术路线、不同企业、不同国家同时涌出。

但与此形成鲜明对照的是：MNC用真金白银押注了相反的方向。BMS 15亿美元收购Orbital（2025年10月）、礼来最高24亿美元收购Orna（2026年2月，含里程碑付款）、强生与Sail Biomedicines合作总价值约35亿美元（2026年7月，含里程碑及收购选择权）——三笔交易累计约74亿美元（均为含里程碑的潜在总额），全部指向circRNA/eRNA体内CAR-T，适应症全部聚焦自身免疫病。

一、为什么是自免病？——从"杀肿瘤"到"免疫重置"的逻辑转换

理解这场安全风暴，需要先理解CAR-T为什么跨界到了自身免疫病。

传统CAR-T的战场是血液肿瘤。患者面对的是复发和死亡，医生对毒性的容忍度天然更高——CRS（细胞因子释放综合征）、ICANS（免疫效应细胞相关神经毒性综合征）这些副作用虽然严峻，但参照系是"不治就会死"。在这个框架下，FDA已批准的CAR-T产品（截至2024年已有七款）积累了超过十年的安全性数据。

自身免疫病是另一套逻辑。SLE（系统性红斑狼疮）患者有生物制剂、JAK抑制剂、传统免疫抑制剂等多线替代方案。即使难治性患者，也不等于"没有退路"。这意味着医生和患者对死亡的容忍度从"参照系是死亡"跳到了"参照系是可管理的慢性病"。诺华rap-cel的3例死亡，放在肿瘤临床试验中或许可以调整方案继续推进，但在自免领域，它直接触发了8项临床暂停。

CAR-T跨界自免的核心机制是"免疫重置"而非"杀癌细胞"。以CD19 CAR-T为例，目标不是消灭恶性B细胞，而是清除致病性B细胞群落——包括产生自身抗体的浆细胞前体和记忆B细胞。B细胞清除后，重建过程中新生成的以naïve B cell为主，致病性记忆B细胞和浆母细胞被明显压低，免疫系统由此"重启"到更健康的状态。

诺华rap-cel的ACR 2025数据验证了这一机制：21例重度难治性SLE患者单次输注后[3]，CAR-T约两周达扩增峰值，外周B细胞快速完全持续下降，中位约90天开始恢复。15例B细胞重建患者中，Day 180和Day 360回来以naïve B cell为主，memory B cell和plasmablast明显压低。10例患者I型干扰素诱导基因表达在Day 180整体下降——这是免疫重置的分子标志。上述数据来自ACR 2025会议报告及行业媒体转述[3]，建议核实会议原文。

BMS zola-cel的Tandem 2026合并数据显示[3]：83例患者全部出现外周B细胞完全清除，B细胞重建中位时间113天，恢复后以naïve B cell为主。SLE患者SLEDAI-2K中位12分，6个月时中位下降10分。77/83（92.8%）末次随访时仍未恢复疾病导向治疗。

行业开始反思：自免CAR-T最昂贵的变量，第一次从疗效端跳到了安全端。

二、三条路线的博弈：circRNA凭什么成为"中间态"

体内CAR-T目前有三条技术路线在并行推进，核心差异在于CAR基因在T细胞内的表达持久性——这直接决定了疗效持续时间和安全性窗口。

慢病毒载体通过基因组整合实现最持久的CAR表达。济因生物JY231的单次静脉输注在16名患者中实现了稳定的体内CAR-T扩增和B细胞清除，中位随访6个月仍观察到临床改善信号，无死亡报告。但基因组随机整合带来的癌基因插入风险是慢病毒路线长期悬而未决的安全问号——济因的"零死亡"令人鼓舞，但16例样本量和6个月随访尚不足以排除远期风险。

LNP-mRNA路线的CAR表达最短，通常在数天内衰减。这意味着需要重复给药才能维持疗效，但优点是非整合、胞质表达、可控性高。威斯津生物WGb-0301在ASCO 2026以口头报告形式公布了首个人体数据，使用CD8靶向tLNP递送mRNA-CAR，在复发/难治B细胞淋巴瘤患者中展现积极安全性和初步疗效。威斯津与CREATE Medicines的合作进一步拓展至自免领域（CRT-403，CD19×BCMA双靶点）。

LNP-circRNA路线介于两者之间。circRNA的共价闭合环状结构没有游离的5'和3'末端，核酸外切酶无法启动降解，半衰期显著长于线性mRNA[5]。在体内CAR-T场景中，这意味着CAR蛋白表达窗口显著拉长——圆因生物TI-0032的临床前数据显示CAR表达≥14天，CD8+细胞选择性>90%，低剂量（≥0.01 μg）B细胞杀伤率≥95%。

circRNA的"中间态"定位是MNC押注的核心逻辑：比mRNA持久，避免了重复给药的依从性问题；比慢病毒可控，非整合特性消除了基因组插入风险。对于需要长期管理的自身免疫病，"持久但可控、可重复给药但非整合"是一个有说服力的工程定位。

但"中间态"不等于"最优选择"。判断circRNA在什么条件下会赢、什么条件下会输，需要一个可迁移的标尺。核心变量是B细胞清除所需的时间窗口：自身免疫病的免疫重置依赖B细胞群落被彻底清除后naïve B细胞重建，这个过程在SLE患者中约需2-3个月。如果CAR表达窗口短于7天（线性mRNA的典型水平），B细胞清除可能不彻底，需要频繁重复给药，依从性和免疫原性风险累积；如果CAR表达窗口超过21天（慢病毒的典型水平），持续的高强度B细胞清除可能增加感染并发症和免疫风暴风险。circRNA的≥14天表达窗口恰好落在了一个可能匹配自免免疫重置时间需求的区间——但这是临床前数据的推演，人体中的实际窗口是否仍然落在这个区间，是circRNA路线能否兑现"中间态优势"的关键验证点。

更具体地说，circRNA有两个理论优势在人体中面临最大的不确定性。第一，"不激活RIG-I"这一免疫原性优势是在健康细胞实验中观察到的，而自免患者的免疫系统本身就处于异常激活状态——先天免疫传感器的基线活跃度可能远高于健康细胞模型，circRNA的"低免疫原性"在这个背景下能否保持是未知数。第二，"≥14天表达窗口"来自非人灵长类数据，人体T细胞对circRNA-LNP的摄取效率、胞内稳定性、以及个体间的免疫异质性，都可能让实际窗口偏离临床前预测。RiboX IIT出现的1例死亡——尽管死因尚未公开——已经说明这些理论优势在人体中并非自动兑现。

国内学术界正在为circRNA体内CAR-T积累临床前证据。复旦大学与中科院联合团队在2025年7月Cell Reports Medicine上发表了circRNA体内panCAR平台研究：使用circRNA搭配非抗体偶联的免疫细胞趋向性LNP，在体内同时生成CAR-T、CAR-NK和CAR-巨噬细胞。与使用线性mRNA的Capstan方案相比，circRNA的CAR蛋白表达窗口显著更优。该平台在SLE小鼠中实现了B细胞完全清除、致病抗体降低和蛋白尿缓解，团队预估治疗成本可降至传统CAR-T的1%。

同一期Cell Reports Medicine上，北京大学团队联合环码生物发表了另一项突破：设计仿心磷脂磷酰胺（CAMP）脂质，实现无抗体修饰LNP对T细胞的特异性转染，使用circRNA替代线性mRNA解决CAR-T表达时间短的问题。两项独立研究从不同角度验证了同一结论：circRNA在体内CAR-T中的表达持久性优势具有临床前证据支撑。

更早一些，复旦大学团队在2024年8月bioRxiv上报告了基于PIE技术建立的量产、无痕circRNA制备平台，构建anti-CD19 circRNA CAR-T并在体外和体内验证了其相比线性mRNA更好的抗肿瘤效果。

这些临床前数据构成了circRNA体内CAR-T从理论优势走向临床验证的中间桥梁。但从SLE小鼠到人体，中间隔着物种差异、剂量换算、免疫异质性等多重不确定性——这座桥还没有走完。

三、74亿美元的判断：MNC用脚投票

如果说临床前数据提供了"可能有效"的证据，那么MNC的交易提供了"值得押注"的判断。三笔交易在十个月内密集完成，方向高度一致。

2025年10月，BMS以15亿美元收购Orbital Therapeutics。Orbital的核心管线OTX-201使用circRNA + LNP + AI辅助分子设计，靶向CD19 CAR，适应症从自身免疫病扩展至B细胞淋巴瘤。这是BMS在体内CAR-T赛道的首次重注。

2026年2月，礼来以最高24亿美元收购Orna Therapeutics。Orna的oRNA（工程化circRNA）平台搭配ReNAgade的tLNP递送技术，核心管线ORN-252同样靶向CD19 CAR，用于B细胞驱动的自身免疫病。礼来的收购动机之一被解读为与自身免疫疾病管线的战略协同——礼来在自免领域已有Olumiant（JAK抑制剂）等布局，circRNA体内CAR-T提供了一个可能改变治疗范式的上游入口。

2026年7月，强生与Sail Biomedicines达成合作，初始款项7.85亿美元（含股权投资），加最高1.4亿美元里程碑付款，并含25.8亿美元收购选择权，总价值约35亿美元（含里程碑及收购选择权，均为美元）。Sail的eRNA（Endless RNA）技术本质上是circRNA的一种工程化变体，核心管线SAIL-0804靶向CD19 CAR，适应症聚焦自身免疫病。强生的选择进一步强化了circRNA路线在自免领域的产业共识。

三笔交易呈现几个共同特征：标的全部使用circRNA/eRNA技术路线；适应症全部聚焦自身免疫病（而非肿瘤）；交易结构都包含高额里程碑付款，说明买方对管线推进至后期临床有明确预期。

值得注意的是，这三笔交易指向的靶点高度集中——全部是CD19。这并非巧合。CD19是B细胞谱系最成熟的靶点，在体外CAR-T中已有超过十年的临床验证。选择CD19意味着MNC在降低靶点风险的同时，将技术赌注集中在"递送载体"和"表达持久性"上——换句话说，他们赌的不是"能不能找到新靶点"，而是"circRNA + LNP能不能成为比mRNA和慢病毒更好的递送方案"。

但RiboX IIT的1例死亡是这74亿美元叙事中的一个刺眼注脚。circRNA路线的理论安全性优势——无5'三磷酸、不激活RIG-I、免疫原性最低——在人体中并未表现为"零风险"。这名系统性硬化症患者的死亡原因、剂量关联、以及是否与circRNA本身的表达持久性有关，目前公开信息不足以做出判断。Endpoints News的报道仅确认了事件本身，未披露死因细节。

这提醒我们：74亿美元的产业判断押注的是"概率优势"而非"确定性结论"。MNC赌的是circRNA在持久性和可控性之间找到平衡点的概率更高，而不是circRNA不会出事。

四、国内管线：谁在跑，跑到哪了

全球circRNA体内CAR-T的临床推进，中国企业在第一梯队。

RiboX（转录本生物）是目前最靠前的玩家。2024年10月，RiboX的首个circRNA药物RXRG001已获FDA IND许可——用于放射性口干症，使用LNP递送hAQP1 circRNA至唾液腺。2026年8月，RXIM002成为全球首个基于circRNA的体内CAR-T获FDA IND许可的产品。RiboX的tLNP递送平台在两条管线上复用，从唾液腺靶向到T细胞靶向，验证了tLNP的器官/细胞选择性设计能力。但IIT阶段的1例死亡为其后续临床推进蒙上阴影，IND许可与IIT死亡几乎同时曝光，FDA对后续临床的审查力度值得关注。

圆因生物（Therorna）的TI-0032已启动IIT，适应症覆盖SLE、干燥症、系统性硬化症等自免疾病，但人体数据尚未公开。TI-0032使用无夹板酶促环化技术制备circRNA，搭配tLNP递送。ASGCT 2026公布的临床前数据显示：CAR表达≥14天，CD8+细胞选择性>90%，低剂量（≥0.01 μg）B细胞杀伤率≥95%；非人灵长类模型中，外周血、脾脏、骨髓、肠系膜淋巴结B细胞彻底清除。这是目前公开数据中circRNA体内CAR-T在非人灵长类中B细胞清除最全面的数据。

元码智药（Byterna）的BR101走双靶点circRNA体内CAR-T路线，适应症为多发性骨髓瘤——虽然聚焦肿瘤而非自免，但其circRNA + tLNP技术平台与自免路线共享底层递送和表达技术，值得关注其平台迁移潜力。截至发稿时，BR101处于临床申报推进阶段[5]。

环码生物（CirCode）与北京大学合作的CAMP-LNP平台目前处于临床前阶段。CAMP脂质的设计思路绕开了抗体偶联LNP在工业化放大和稳定性上的瓶颈——如果CAMP-LNP的T细胞选择性在人体中得到验证，将显著降低tLNP的生产成本和CMC复杂度。

威斯津生物走的是mRNA而非circRNA路线，但其tLNP递送平台WGb-0301已在ASCO 2026公布首个人体数据。2026年8月31日，威斯津与CREATE Medicines达成合作，将CREATE的mRNA-CAR技术与威斯津tLNP平台结合，推进三个项目：CRT-403（CD19×BCMA双靶点自免）、CRT-401（HER2×TROP2实体瘤）和RetroT技术CD19×BCMA。威斯津获大中华区权益，CREATE获大中华区外全球权益。这条合作说明tLNP递送平台本身的技术价值不依赖于payload是mRNA还是circRNA。

先博生物（Simnova）从Orna引进了ORN-101的大中华区权益，同时布局慢病毒和circRNA双线——这是国内少数同时在两条技术路线上落子的企业。

国内竞争格局的特点是：circRNA路线的玩家（RiboX、圆因、元码、环码）和mRNA路线的玩家（威斯津）并行推进，技术路线选择尚未收敛。这意味着国内circRNA体内CAR-T仍处于"多路线验证"阶段，哪条路线能率先在人体中跑出安全性+疗效的双重确认，谁就能定义赛道标准。

五、安全风暴后的估值逻辑

回到开篇的矛盾：安全风暴和74亿美元押注同时发生，这真的矛盾吗？

可能并不矛盾。安全风暴恰恰是MNC加速押注的催化剂。诺华rap-cel的3例死亡暴露了传统体外CAR-T在自免领域的结构性短板：体外扩增的CAR-T细胞数量大、活性强、持续时间长，在肿瘤患者身上是优点，在自免患者身上可能变成致命的免疫风暴触发器。BMS zola-cel的83例数据中CRS发生率57.8%——这个数字在肿瘤临床试验中可以接受，在自免领域几乎不可能被医生和监管机构长期容忍。

这指向一个更深层的判断：自免CAR-T需要的不一定是"更强的CAR-T"，而是"更可控的CAR-T"。体外CAR-T的杀伤力过强，体内CAR-T的瞬时表达可能过弱，circRNA的"中间态"恰好落在了一个可能更适配自免疾病管理的剂量-时间窗口内。

但这个判断目前仍是一个"有逻辑的假设"。circRNA体内CAR-T的人体安全性数据极为有限——RiboX IIT出现了1例死亡，圆因TI-0032的IIT数据尚未公开，MNC三笔交易的管线尚未进入临床后期。假设要变成结论，至少需要回答三个问题：circRNA的CAR表达窗口（≥14天）在人体中是否足以实现完整的免疫重置？circRNA的"不激活RIG-I"是否真的转化为更低的自免毒性？重复给药在自免患者长期管理中是否可行——免疫原性、成本、依从性？

一个更彻底的反思是"免疫重置去载体化"：终点是免疫重置，谁来完成并不重要。慢病毒、mRNA、circRNA——三种载体路线最终比拼的不是"谁的机制更优雅"，而是"谁在人体中先证明安全性和疗效可以同时达标"。济因慢病毒路线16例零死亡提供了一个标杆，但它不意味着慢病毒一定胜出——随机整合的远期风险尚未排除。circRNA路线的临床数据仍在早期，理论优势能否兑现取决于RXIM002和TI-0032的IIT/II期结果。

对于关注这个领域的科研人员来说，值得追踪的信号点很明确：RiboX RXIM002在FDA IND许可后的I期剂量爬坡数据、圆因TI-0032的IIT安全性报告、MNC三笔交易管线的IND时间节点。这些数据将在未来6-12个月内密集读出，届时circRNA体内CAR-T是"中间态优势"还是"理论优势无法兑现"，将初步见分晓。

对于关注这一领域的研发团队而言，circRNA体内CAR-T的推进离不开LNP配方优化和circRNA合成工艺的迭代——从可电离脂质的筛选到PEG锚定脂质的配比，从circRNA环化效率到LNP包裹效率，每个环节都直接影响最终的表达窗口和安全性表现。冰合试剂可提供LNP配方组分（可电离脂质、PEG锚定脂质、胆固醇、辅助脂质）及circRNA合成相关试剂的定制服务，如需支持可联系定制中心评估供货。

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文中试剂仅限实验室研究使用，不用于人体临床、诊断或治疗。
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